§64. Наследственные заболевания человека

Определения и обозначения

Наследственное заболевание — болезнь, обусловленная мутацией генетического материала и способная передаваться потомкам. В отличие от приобретённой болезни, оно связано с изменением ДНК, а не только с воздействием среды после рождения. Врождённое заболевание обнаруживается при рождении, но может быть как наследственным, так и вызванным инфекцией или вредным воздействием во время беременности.

Генная болезнь — заболевание, вызванное изменением последовательности ДНК одного гена и нарушением синтеза определённого белка. Из-за этого меняется работа фермента, рецептора или структурного белка. Такое определение помогает связать конкретный ген с биохимическим нарушением и симптомами.

Хромосомная болезнь — заболевание, связанное со структурным изменением хромосомы или нарушением числа хромосом. При этом могут быть потеря, удвоение или перестройка большого участка ДНК, а иногда — лишняя или недостающая хромосома. Поэтому последствия обычно затрагивают сразу множество генов.

Медико-генетическое консультирование — установление риска рождения ребёнка с наследственным заболеванием и рекомендации по его снижению. Специалист изучает здоровье родственников, родословную, результаты анализов и тип наследования. Это нужно, чтобы семья могла осознанно выбрать обследование и меры профилактики.

Как это устроено

Мутация в половой клетке или её предшественнице может попасть в зиготу после оплодотворения и оказаться в генотипе ребёнка. Если такая мутация находится в яйцеклетке или сперматозоиде, она потенциально передаётся следующим поколениям. Мутация в соматической клетке обычно остаётся только в клетках данного организма, поэтому потомкам не передаётся.

Генная мутация может изменить последовательность аминокислот в белке, нарушить его форму или полностью остановить синтез. Если изменён фермент, не происходит нужная реакция обмена веществ; если рецептор или структурный белок, нарушается передача сигналов или построение тканей. Поэтому одна мутация способна вызвать характерный набор симптомов, например накопление определённого вещества.

Изменение одного гена чаще нарушает отдельный белок и определённое звено процесса, хотя последствия могут быть тяжёлыми. Структурная перестройка хромосомы меняет сразу несколько генов, расположенных на повреждённом участке. Изменение числа хромосом нарушает дозировку многих генов во всех клетках, поэтому влияет на развитие организма в целом.

При аутосомно-доминантном наследовании достаточно одного патологического аллеля, поэтому заболевание обычно встречается в каждом поколении. При аутосомно-рецессивном типе болезнь проявляется при двух патологических аллелях, а здоровые носители могут не иметь симптомов. При X-сцепленном наследовании аллель расположен в X-хромосоме, поэтому у мужчин, имеющих одну X-хромосому, рецессивный дефект проявляется чаще.

Многие болезни зависят не от одного фактора, а от сочетания генов и условий жизни: питания, инфекций, токсинов, стресса и физической активности. Поэтому одинаковая наследственная предрасположенность не всегда приводит к одинаковому результату. Диагностика учитывает генотип, кариотип — набор хромосом клетки, — и родословную, а профилактика включает скрининг, наблюдение и устранение вредных воздействий.

Группы наследственных заболеваний и их особенности

В таблице сначала определяют уровень нарушения, затем сопоставляют его с примером и способом выявления. Если изменён один ген, ищут конкретный вариант ДНК или продукт нарушенного обмена; если изменены хромосомы, исследуют кариотип и их структуру. Для мультифакториальных болезней одного анализа обычно недостаточно: оценивают наследственную предрасположенность и условия среды.

Одна и та же болезнь может иметь разные варианты мутаций, поэтому результат одного теста не всегда исключает заболевание. Кариотип показывает число и крупные изменения хромосом, но не заменяет анализ последовательности отдельного гена. При сложной наследственности особенно полезны данные о нескольких поколениях семьи.

Разбор задач

Задача 1. Распределение заболеваний по группам

Нужно распределить фенилкетонурию, гемофилию, синдром Дауна и синдром Тёрнера. Причину каждого нарушения следует определить по уровню изменения генетического материала. Для этого не достаточно запомнить названия: нужно установить, изменён ген или число хромосом.

1. Фенилкетонурия связана с мутацией гена фермента обмена аминокислоты фенилаланина, поэтому относится к генной группе.
2. Гемофилия вызывается мутацией гена, участвующего в свёртывании крови; многие её формы сцеплены с X-хромосомой, но по уровню нарушения это генная болезнь.
3. При синдроме Дауна обычно имеется дополнительная 21-я хромосома, то есть изменено число хромосом.
4. При синдроме Тёрнера у человека обычно одна X-хромосома вместо двух, поэтому также изменено число хромосом.

Ответ: фенилкетонурия и гемофилия — генные болезни; синдром Дауна и синдром Тёрнера — геномные числовые хромосомные болезни. Причина первых двух — изменение последовательности конкретного гена. Причина последних двух — нарушение числа хромосом.

Задача 2. Фенилкетонурия

Оба родителя здоровы, но являются носителями рецессивного аллеля фенилкетонурии. Обозначим нормальный аллель буквой A, а патологический — a, поэтому генотипы родителей имеют вид Aa × Aa. Нужно отдельно посчитать больного ребёнка и здорового носителя.

1. Каждый родитель передаёт аллель A или a с вероятностью ½.
2. Возможные сочетания: AA, Aa, Aa и aa, то есть четыре равновероятных варианта.
3. Генотип aa означает заболевание, поэтому вероятность больного ребёнка равна 1 из 4, или 25%.
4. Генотипы Aa обозначают здоровых носителей; таких вариантов два из четырёх, значит вероятность равна 50%.

Ответ: вероятность рождения больного ребёнка — 25%, здорового носителя — 50%. Оставшиеся 25% приходятся на здорового неносителя с генотипом AA. В каждом новом случае вероятность рассчитывают заново, потому что предыдущий результат не меняет состав гамет.

Задача 3. Гемофилия

Женщина — носительница аллеля гемофилии, мужчина здоров. Обозначим нормальную X-хромосому как Xᴴ, а X-хромосому с аллелем болезни как Xʰ; тогда генотипы родителей XᴴXʰ и XᴴY. Нужно рассмотреть отдельно сыновей и дочерей, потому что сын получает X-хромосому только от матери.

1. Мать передаёт сыну Xᴴ или Xʰ с вероятностью ½, а отец передаёт ему Y.
2. Сын XᴴY здоров, сын XʰY болен, поэтому среди сыновей вероятность болезни составляет 50%.
3. Отец передаёт всем дочерям нормальную Xᴴ, а мать — Xᴴ или Xʰ.
4. Дочь XᴴXᴴ здорова и не носительница, дочь XᴴXʰ здорова, но носительница.

Если пол ребёнка заранее неизвестен, вероятность больного сына равна 25%: это сочетание пола и патологической X-хромосомы. Вероятность здорового сына также 25%, а вероятность дочери-носительницы — 25%. Среди дочерей половина будет носительницами, но при здоровом отце заболевшие дочери в этой семье не рождаются.

Типичные ошибки

Ошибка 1. Считать любое врождённое заболевание наследственным. Так делают, потому что слова «врождённое» и «наследственное» связывают с ранним появлением болезни, хотя первое обозначает время обнаружения, а второе — причину. Проверка простая: нужно спросить, вызвана ли болезнь мутацией или воздействием среды до рождения.

Ошибка 2. Утверждать, что наследственное заболевание обязательно передаётся каждому ребёнку. Ошибка возникает при замене вероятностного процесса гарантированным результатом. Чтобы проверить себя, определите генотипы родителей и составьте решётку Пеннета или схему передачи хромосом.

Ошибка 3. Отождествлять хромосомную болезнь с изменением одного гена. Такое смешение появляется, если не различать маленький участок ДНК и целую хромосому. Проверьте уровень нарушения: для генной болезни ищут вариант одного гена, а для хромосомной — перестройку или изменение числа хромосом.

Ошибка 4. Считать здорового человека неспособным передать болезнь. При рецессивном наследовании носитель имеет нормальный аллель и потому здоров, но может передать патологический вариант ребёнку. Проверка — выяснить, есть ли у человека один скрытый рецессивный аллель и каков генотип второго родителя.

Связь с другими темами

Для понимания наследственных заболеваний нужны знания о генах, аллелях, мутациях, мейозе, оплодотворении и закономерностях наследования. Мейоз объясняет образование гамет и расхождение хромосом, а оплодотворение — объединение генетического материала родителей. Без этих понятий невозможно правильно оценить вероятность наследования.

Тема связана с изучением кариотипа, клеточного цикла и хромосомных мутаций. Кариотипирование позволяет увидеть число и крупные перестройки хромосом, а генетические задачи показывают передачу аллелей между поколениями. Вместе эти методы помогают связать клеточные процессы с симптомами болезни.

Знания применяются в медико-генетическом консультировании, пренатальной диагностике, профилактике и персонализированной медицине. Они помогают выбрать обследование с учётом семейной истории и особенностей генотипа. Некоторые наследственные болезни можно смягчить ранней диетой, лекарствами или наблюдением.

Что запомнить

• Наследственное заболевание вызывается изменением генетического материала.
• Генные болезни связаны с изменением одного гена и нарушением функции соответствующего белка.
• Хромосомные и геномные болезни обусловлены изменениями структуры или числа хромосом.
• Наследственная болезнь может проявиться не сразу после рождения.
• Рецессивный патологический аллель может скрыто сохраняться у здоровых носителей.
• Риск рождения больного ребёнка определяют по генотипам родителей, типу наследования и данным родословной.
• Медико-генетическое консультирование помогает оценить риск и выбрать способы диагностики и профилактики.