§62. Геном человека

Определения и обозначения

Геном человека — совокупность всей наследственной информации в ядерной и митохондриальной ДНК. Это понятие охватывает не только участки, которые задают строение белков, но и другие последовательности. Поэтому геном нельзя сводить к перечню генов: он включает всю ДНК, передающуюся при размножении клеток и организма.

Ядерный геном — ДНК 23 пар хромосом в соматической клетке человека, включая гены и некодирующие последовательности. Соматическими называют клетки тела, не являющиеся половыми клетками. Это определение помогает отличать полный двойной набор хромосом таких клеток от одинарного набора в гаметах.

Митохондриальный геном — небольшая кольцевая молекула ДНК внутри митохондрий, содержащая гены некоторых белков, рРНК и тРНК. Митохондрии участвуют в клеточном дыхании, и часть необходимых для их работы наследственных инструкций хранится отдельно от ДНК ядра. Знание об этом геноме важно, например, при изучении наследования митохондриальных признаков.

Референсный геном — согласованная эталонная последовательность ДНК, с которой сравнивают последовательности конкретных людей. Это не точная копия генома одного человека, а удобная основа для поиска совпадений и различий. Она нужна исследователям и врачам, чтобы описывать найденные варианты в общем формате.

Как это устроено

Основная часть генома находится в ядре и упакована в хромосомы. В соматической клетке 23 пары: по одной хромосоме каждой пары человек получает от матери, а другую — от отца. Гаметы формируются мейозом, при котором число наборов уменьшается вдвое, поэтому в яйцеклетке и сперматозоиде по 23 хромосомы; при их слиянии диплоидный набор восстанавливается.

ДНК очень длинна по сравнению с размером клеточного ядра, поэтому она не лежит в нём свободно: молекула связывается с белками и образует хроматин. При делении клетки хроматин уплотняется, и становятся заметны хромосомы. Каждая хромосома содержит одну длинную молекулу ДНК, хотя перед делением она копируется и временно состоит из двух сестринских хроматид с одинаковыми молекулами.

Белок-кодирующие гены — лишь небольшая часть генома, потому что многие участки не задают последовательность аминокислот. Некоторые некодирующие фрагменты регулируют, когда и в каких клетках включается ген; другие могут участвовать в упаковке ДНК и работе хромосом. Поэтому отсутствие инструкции для белка не означает отсутствия биологической роли, хотя функции ряда последовательностей ещё изучают.

Уникальные участки встречаются в геноме в одном или немногих экземплярах, а повторяющиеся состоят из многократно копируемых фрагментов. Повторы могут располагаться в разных областях хромосом и влиять на их организацию, а число или устройство повторов иногда различается у людей. Кроме того, варианты в других последовательностях — например, замена одного нуклеотида — создают генетический полиморфизм, то есть разнообразие вариантов ДНК в популяции.

Проект «Геном человека» объединил усилия учёных для определения последовательности ДНК и поиска расположения генов. Секвенирование — чтение порядка нуклеотидов в молекуле ДНК; современные методы делают это быстрее, чем ранние технологии, и помогают анализировать геномы отдельных людей. Полученную последовательность аннотируют: отмечают гены и другие участки, а затем собирают референсный геном, который служит базой для сопоставлений.

Основные компоненты генома человека

Таблица показывает, где находятся разные компоненты наследственного материала, что в них содержится и чем они примечательны. Сопоставляя строки, можно увидеть, что геном включает не только ядерные и митохондриальные молекулы ДНК, но и функциональные участки разных типов. Строки о белок-кодирующих, регуляторных и повторяющихся последовательностях описывают типы участков, которые могут быть частью ядерной или митохондриальной ДНК.

Разбор задач

Задача 1. Определите число хромосом и наборов хромосом в соматической клетке, гамете и зиготе человека. Сначала нужно различить число хромосом и число наборов: в диплоидной клетке каждый тип хромосомы представлен парой, а в гаплоидной — одним экземпляром. Зигота образуется при слиянии гамет, поэтому получает по одному набору от каждого родителя.

1. Соматическая клетка имеет диплоидный набор 2n: 23 пары, то есть 46 хромосом.
2. Гамета имеет гаплоидный набор n: по одной хромосоме каждого типа, всего 23.
3. При оплодотворении наборы яйцеклетки и сперматозоида складываются: зигота получает 2n, то есть 46 хромосом.

Ответ: в соматической клетке 46 хромосом и два набора, в гамете 23 хромосомы и один набор, в зиготе 46 хромосом и два набора. Здесь считают ядерные хромосомы, а не отдельные молекулы митохондриальной ДНК. Количество ДНК в клетке может удваиваться перед делением, но само по себе это не меняет число хромосом.

Задача 2. В гаплоидном геноме человека около 3,2 млрд пар нуклеотидов, а белок-кодирующие участки занимают примерно 1,5%. Оцените число пар нуклеотидов в этих участках. Процент нельзя умножать на исходное число как целое число: его сначала переводят в долю. Результат будет приблизительным, поскольку и размер генома, и доля участков даны ориентировочно.

1. Переводим процент в долю: 1,5% = 1,5 ÷ 100 = 0,015.
2. Умножаем число пар нуклеотидов на долю: 3,2 млрд × 0,015 = 0,048 млрд.
3. Переводим результат в миллионы: 0,048 млрд = 48 млн пар нуклеотидов.

Ответ: белок-кодирующие участки занимают около 48 млн пар нуклеотидов. Проверка порядка величины помогает избежать ошибки: 1% от 3,2 млрд — это 32 млн, значит 1,5% должны быть больше, около 48 млн. Точный результат не следует трактовать как неизменное для каждого человека число.

Задача 3. В одном участке ДНК двух людей обнаружены варианты A и G, а в другом последовательности совпадают. Нужно определить, что эти наблюдения говорят о полиморфизме, и можно ли по ним заключить, что один человек болен. Сравнение показывает различие в одном месте и совпадение в другом, но значение варианта зависит от того, где он находится и как работает этот участок. Для вывода о признаке или заболевании одного факта различия недостаточно.

1. Варианты A и G означают, что у людей различается нуклеотид в данном месте; это пример генетического полиморфизма.
2. Совпадающий участок не демонстрирует различия в обследованных последовательностях, но не отменяет возможных различий в других местах генома.
3. Чтобы оценить эффект A или G, учитывают функцию участка, другие генетические варианты и влияние среды.

Ответ: у людей есть вариантное различие в первом участке, а второй участок совпадает; этого недостаточно, чтобы заключить о наличии заболевания. Вариант может не менять функцию ДНК или влиять на признак лишь при определённых условиях. Генетическое различие и болезнь — не одно и то же.

Типичные ошибки

Ошибка: считать геном только совокупностью генов или белок-кодирующих участков. Обычно так происходит потому, что гены часто связывают с наследственными признаками, но геном включает также некодирующие последовательности. Проверьте себя: если из определения исчезли все участки ДНК, не кодирующие белки, значит понятие неоправданно сужено.

Ошибка: утверждать, что последовательность генома у всех людей полностью одинакова. Люди действительно имеют общий план организации генома и множество совпадающих участков, поэтому различия могут оставаться незаметными. Проверка проста: сравните понятия «общее строение генома» и «индивидуальные варианты ДНК» — они не противоречат друг другу.

Ошибка: называть референсный геном точной последовательностью одного конкретного человека. Это заблуждение возникает из-за слова «эталонный», которое может звучать как описание одного образца. Референс — согласованная сборка для сравнений; проверяя себя, спросите, используется ли она как база или как паспорт конкретного человека.

Ошибка: путать число хромосом с числом молекул ДНК и прибавлять митохондриальную ДНК к набору ядерных хромосом. Причина — считать всякую отдельную молекулу ДНК хромосомой ядерного набора. Уточняйте, о чём спрашивают: число ядерных хромосом или весь наследственный материал; митохондриальная ДНК не является ещё одной ядерной хромосомой.

Связь с другими темами

Чтобы разобраться в геноме, нужно знать строение ДНК, принцип комплементарности, понятия «ген», «хромосома» и «кариотип», а также различия между митозом и мейозом. Эти знания объясняют, как хранится наследственная информация и почему число хромосом в гаметах отличается от числа в клетках тела. Далее тема пригодится при изучении мутаций, наследственных заболеваний, генетического полиморфизма и методов генетической диагностики. Она также помогает понять геномику, персонализированную медицину, сравнительный анализ геномов и биоинформатическую обработку последовательностей.

Что запомнить

• Геном — вся наследственная информация организма, а не только набор генов.
• Основная часть генома человека находится в ядре и распределена по 23 парам хромосом соматических клеток.
• Митохондрии содержат собственную небольшую кольцевую ДНК.
• Белок-кодирующие участки занимают лишь малую долю генома.
• Некодирующие и повторяющиеся последовательности могут выполнять регуляторные и структурные функции.
• Референсный геном нужен для сравнения и анализа индивидуальных последовательностей.
• Генетические различия между людьми не всегда приводят к различиям в признаках или заболеваниям.